A história se desenvolve durante a era Muromachi (1333-1558), e se baseia na antiga cultura japonesa, na eterna luta entre homem e natureza. Tudo se inicia quando o jovem Ashitaka, ao tentar defender sua vila, é atacado por um javali gigante, um monstro, e acaba se tornando vítima de uma maldição: uma marca em seu braço, cuja expansão acabara levando-o à morte. Agora sua vida já tem um tempo determinado para acabar, e ele deve achar o causador do mal que transformou um deus-javali em uma "besta" para, quem sabe, encontrar uma salvação para o seu destino. Uma jornada em busca de respostas.
Ele deixa a sua vila para não voltar. Sua viagem acaba levando-o a Tataraba, a Cidade do Ferro, governada por Lady Eboshi, uma mulher extremamente decidida não apenas a defender sua cidade de todas as formas como, também, usar e abusar da floresta como bem entender. Para isso, ela está à procura de Shishigami, o Deus da Floresta, para tentar obter sua cabeça, já que, segundo a lenda, quem a possui terá vida eterna. Em sua busca, Ashitaka conhece também San, uma jovem criada por Moro, uma deusa-loba, que quer matar Lady Eboshi para colocar um fim à destruição que ela vinha causando em nome do progresso.
