Tsukihime segue a perspectiva de Shiki Tohno, que sofreu uma grave lesão, quando ele era jovem. Quando ele recobrou a consciência, Shiki foi capaz de ver "linhas da morte" embora seu Mystic Eyes of Death Perception que lhe causa imensas dores de cabeça como a sua mente não pode lidar com a visão da morte. Logo depois, ele recebe um par de óculos que bloqueia a visão dessas linhas. O Jogo, em seguida, avança para o segundo ano de Shiki na escola. Depois de sua lesão, ele foi banido para um ramo da família Tohno. Depois de oito anos, ele é chamado de volta para casa por sua irmã, Akiha Tohno, quando ela assumiu a responsabilidade como chefe da família. Depois de se mudar para voltar Shiki tem dificuldade em ajustar ao estilo de vida à moda antiga, como sua irmã vive.